寡核苷酸藥物是人工合成的具有10~30個核苷酸組成的單鏈或雙鏈RNA或DNA藥物，通過堿基互補配對作用于mRNA或其前體pre-mRNA并阻斷其表達，從而抑制蛋白質(zhì)生成，目前已有上百個臨床項目在世界范圍內(nèi)開展，主要用于治療罕見、疑難疾病，如癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、乙型肝炎等。寡核苷酸藥物具有特異性強、基因靶點豐富、療效持久等特點，有望成為繼小分子藥物和抗體藥物之后的第三代藥物。
與小分子藥物和抗體藥物以蛋白質(zhì)為靶標不同，科學(xué)家基于中心法則，針對“致病蛋白”為不可成藥靶標的情況，通過干擾“致病蛋白”的生成，開發(fā)了以反義寡核苷酸(Antisense oligonucleotide, ASO)，小干擾RNA (small interfering RNA, siRNA)，微小RNA (micro-RNA, miRNA)和核酸適配體(Aptamer)等為代表的寡核苷酸藥物，旨在通過干擾靶基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯過程以控制靶標蛋白的生成，從而治療疾病。
圖1 中心法則”三步曲”（圖片來自于網(wǎng)絡(luò)）
為了便于廣大同仁更全面的了解該類新藥，本文重點從寡核苷酸藥物的獲批情況、作用機制、結(jié)構(gòu)特點、藥理學(xué)、成藥性等方面展開討論，擬在充分了解這些信息的基礎(chǔ)上為臨床前及臨床評價策略的制定提供科學(xué)、全面、有效的數(shù)據(jù)與理論支持，以期推動人類大健康產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量穩(wěn)步快速發(fā)展。
- 已獲批寡核苷酸藥物信息匯總
截至2022年6月，已獲批16款寡核苷酸藥物，包括10款ASO藥物、5款siRNA藥物和1 款核酸適配體。
- 反義寡核苷酸(ASO)
ASO藥物通常是由13至25個核苷酸組成的單鏈DNA或RNA分子，約6~9KD，作用機制有3種：
1）針對 pre-mRNA 在形成 mRNA 的過程中，ASO 結(jié)合于 Pre-mRNA 的某個外顯子區(qū)域，使得這段外顯子被剪切掉，在最終生成的 mRNA 中不包含這段外顯子；
2）當(dāng)ASO識別并結(jié)合到目的mRNA序列之后，會引起目的基因被RNase H降解；
3）通過空間位阻來阻斷致病基因的翻譯。
圖2 ASO作用機制（圖片來自于網(wǎng)絡(luò)）
- 小干擾RNA (siRNA和miRNA)
siRNA通常為含有20~25個堿基對的雙鏈RNA組成，分子量約14~18KD。siRNA和miRNA（內(nèi)源性）均通過RNA干擾（RNAi）機制，介導(dǎo)靶mRNA降解（siRNA）或抑制mRNA翻譯（miRNA）等，以序列特異性的方式敲除靶基因的表達。
圖3 siRNA和miRNA在藥物實踐中作用機制（圖片來自于網(wǎng)絡(luò)）
- 適配體(Aptamer)
Aptamer一般由15~30個單鏈核苷酸組成，并折疊產(chǎn)生明確的三維二級空間結(jié)構(gòu)，和目的蛋白結(jié)合后，干擾此蛋白質(zhì)和其他分子的相互作用。
圖4 Aptamer藥物作用機制（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）
