2022下半年值得關注的臨床試驗
RNAi療法治療常見疾病的未來
6 月 13 日，Alnylam 宣布，F(xiàn)DA 批準該公司 RNAi 療法 Amvuttra(vutrisiran)上市，用于治療成人遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導(hATTR)的淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病變。這是 FDA 批準的首款只需每 3 個月皮下注射一次，就能夠逆轉神經(jīng)病變損傷的RNAi 療法。Vutrisiran 也是 Alnylam 獲批的第 4 款 RNAi 療法。此前其開發(fā)的首款 RNAi 療法patisiran 于 2018 年獲 FDA 批準上市，用于治療 hATTR 淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病變。
今年下半年，Alnylam靶向降解淀粉樣蛋白前體（APP）的RNAi療法ALN-APP有望報告初步臨床試驗結果。這款療法使用了靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的偶聯(lián)遞送技術，是首款靶向APP的RNAi療法，用于治療阿爾茨海默病。該公司用于治療非酒精性脂肪肝（NASH）的RNAi療法ALN-HSD也將報告初步臨床試驗結果。
不僅僅是RNAi，目前小核酸藥物已經(jīng)初露鋒芒，正在扮演越來越重要的角色。小核酸藥物主要包括反義寡核苷酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、mRNA、RNA適配體等，其中siRNA、miRNA、saRNA屬于RNAi藥物。相比起抗體藥，核酸藥物在研發(fā)階段不需要進行復雜蛋白修飾和CMC開發(fā)（工藝和質量控制），生產(chǎn)階段制備工藝相對簡單，不需要大規(guī)模哺乳動物細胞發(fā)酵和蛋白純化，具有候選靶點豐富、研發(fā)周期短、藥效持久、臨床開發(fā)成功率高等優(yōu)勢。小核酸藥物從轉錄后水平進行治療，能針對難以成藥的特殊蛋白靶點實現(xiàn)突破，有望攻克尚無藥物治療的疾??；具備針對“不可靶向”、“不可成藥”疾病開發(fā)出治療藥物的巨大潛力?？梢哉f，小核酸藥物已經(jīng)形成繼小分子藥物、抗體藥物之后的現(xiàn)代新藥第三次浪潮。
為了滿足寡核苷酸藥物的研發(fā)需求，匯智泰康憑借多年來在生物醫(yī)藥研發(fā)、生物安全評價和分析檢測領域積累的技術、方法和項目經(jīng)驗，開發(fā)了針對寡核苷酸藥物的血漿蛋白結合試驗方法，構建了寡核苷酸藥物的服務平臺體系，可以為寡核苷酸藥物提供臨床前及臨床檢測等相關服務
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阿爾茨海默病的新浪潮
阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一種隱匿起病的進行性腦部疾病，通常表現(xiàn)為遺忘性認知障礙，患者日常生活能力、社會交往能力等明顯減退，高發(fā)于65歲以上人群。目前治療AD的一線藥物包括膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊、卡巴拉汀等)和興奮性氨基酸受體拮抗劑(鹽酸美金剛)，但這些藥物僅能延緩并不能逆轉或阻止AD進展。
2021年6月，由Biogen公司研發(fā)的以Aducanumab為活性成分的藥物AduhelmTM獲美國FDA加速批準上市，用于治療AD,為逆轉AD的病理進程提供了可能性。這一成果無疑加速了阿爾茲海默病藥物研發(fā)這一領域的行業(yè)進程。
今年下半年，三款靶向β淀粉樣蛋白的單克隆抗體療法有望公布3期臨床試驗結果。分別是禮來（Eli Lilly and Company）公司的donanemab、羅氏旗下基因泰克公司的抗β淀粉樣蛋白抗體療法gantenerumab以及渤健和衛(wèi)材研發(fā)的另一款阿爾茨海默病抗體療法lecanemab。其中，禮來（Eli Lilly and Company）公司的donanemab已經(jīng)在2期臨床試驗中達到主要終點，將早期阿爾茨海默病患者的臨床進展速度延緩32%。渤健和衛(wèi)材研發(fā)的另一款阿爾茨海默病抗體療法lecanemab已完成向FDA滾動遞交上市申請，這款療法也有望在今年9月獲得3期臨床數(shù)據(jù)。而羅氏則處于一個“悲喜交加”的狀態(tài)，6月16日，羅氏和班納老年癡呆癥研究所聯(lián)合宣布，anti-β淀粉樣蛋白的特異性單克隆抗體藥物crenezumab（克雷內治單抗）在阿爾茨海默癥預防倡議（API）項目中的II期臨床未達到主要研究終點，但羅氏也收獲了全球首個CD3/CD20雙抗的監(jiān)管批準。不過，羅氏還在開展Aβ單抗gantenerumab針對阿爾茨海默癥的臨床試驗，最新III期研究結果預計在2022年第4季度公布。
CRISPR基因編輯療法展現(xiàn)“治愈”潛力
今年6月份，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics公司公布了基于CRISPR/Cas9的基因編輯療法CTX001，治療輸血依賴型β地中海貧血（TDT）或嚴重鐮刀型細胞貧血?。⊿CD）患者的最新臨床試驗結果。新聞稿指出，從總計75名患者中獲得的結果顯示，CTX001具有一次治療，提供功能性治愈的潛力。
CTX001是一種研究性、自體性、CRISPR/Cas9基因編輯的造血干細胞療法，預計用于治療輸血依賴性β地中海貧血（TDT）和重度鐮狀細胞?。⊿CD）。在這種療法中，患者的造血干細胞被改造成在紅血球中產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白（HbF；血紅蛋白F）。HbF是一種攜帶氧氣的血紅蛋白，在出生時自然存在，然后轉換為成人形式的血紅蛋白。CTX001升高HbF有潛力減輕TDT患者的輸血需求、減少SCD患者痛苦且使人虛弱的鐮狀細胞危象。值得一提的是，CTX001是治療TDT和SCD方面臨床推進最快的基因編輯方法，同時也是第一個在臨床上已被證明概念正確的CRISPR/Cas9治療方法。
Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics同時表示，臨床試驗已經(jīng)完成所有患者注冊，試驗進度支持年底前遞交監(jiān)管申請。對于CRISPR基因編輯技術，這可能成為又一項重大突破。
新一代減肥療法整裝待發(fā)
司美格魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，與天然人GLP-1有94%的結構同源性。GLP-1是一種由30個氨基酸組成的腸促胰島素激素，餐后由回腸遠端、結腸近端和迷走神經(jīng)的L細胞分泌，具有降糖和減重的作用。司美格魯肽可通過減少食欲和饑餓感、減少能量攝入、增加飽腹感、改變食物偏好、延緩胃排空等機制起到減重的作用。
2021年6月4日，諾和諾德（Novo Nordisk）公司開發(fā)的Wegovy（semaglutide，司美格魯肽）注射液獲得美國FDA批準，成為2014年以來美國FDA批準的首款用于治療普通肥胖癥或超重的新藥。目前，該公司正在探索多種更有效的減肥療法。其中，長效胰淀素（amylin）類似物cagrilintide與司美格魯肽聯(lián)用，治療2型糖尿病的2期臨床試驗將在第三季度報告結果。在為期20周的1期臨床試驗中，劑量為2.4毫克的cagrilintide與司美格魯肽聯(lián)用，將患者體重降低17%，優(yōu)于司美格魯肽單藥的表現(xiàn)。諾和諾德將在今年下半年啟動3期臨床試驗，檢驗這一減肥組合的效果。
雖然早在2021年司美格魯肽就已經(jīng)通過美國FDA審批，可以用于治療普通肥胖癥或超重，但在國內還尚未批準。盡管如此，已經(jīng)有部分人群將這種藥物用于減肥。7月13日晚，華東醫(yī)藥公告稱，全資子公司杭州中美華東制藥有限公司（以下簡稱中美華東）收到國家藥品監(jiān)督管理局簽發(fā)的《受理通知書》，由中美華東申報的利拉魯肽注射液用于肥胖或超重適應癥的上市許可申請獲得受理。國內首個GLP-1受體激動劑藥物的體重控制適應癥或將由華東醫(yī)藥摘得。
預防兒童肺炎球菌感染的新選擇
2021年6月11日輝瑞公司（Pfizer）宣布，美國FDA已批準Prevnar 20（肺炎球菌20價結合疫苗）用于18歲及以上成人，預防由疫苗中20種肺炎球菌血清型引起的侵襲性疾病和肺炎。這是預防導致大多數(shù)侵襲性疾病和肺炎的20種肺炎球菌血清型結合疫苗的首次獲批，包含了導致美國40%肺炎球菌疾病病例和死亡的7種血清型。在今年1月份，輝瑞還公布了3期臨床研究（B7471026）的陽性頂線結果，結果顯示：Prevnar 20可與新冠mRNA疫苗同時接種。然而兒童患者是肺炎球菌感染的主要人群之一，2022年第三季度，輝瑞在兒童群體中進行的3項全球性臨床試驗將匯報結果。如果結果積極，將有望拓展Prevnar 20在兒童群體中的應用。
參考文獻：
- 張芳,劉杰,孫韜華,陳安進,石杰.首個靶向β-淀粉樣蛋白的阿爾茨海默病藥物aducanumab[J].中國新藥雜志,2022,31(10):929-932.
- 賀靜,吳柳嬌.CRISPR/Cas9在β-地中海貧血治療中的研究進展[J].昆明理工大學學報(自然科學版):1-7.
- 韓美芬,趙彬,陳偉,劉曉軍,楊長青.司美格魯肽在治療肥胖癥中的作用機制及臨床應用進展[J].中國新藥雜志,2022,31(09):859-862.
- 陳有海,楊海濤.核酸藥物的研發(fā)現(xiàn)狀與應用前景展望[J].藥學進展,2022,46(05):321-324.
